这些化合物能有效抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），一种常引发致命感染的细菌。
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麻省理工学院研究人员应用一种名为深度学习的人工智能技术，成功发现了一系列能够杀灭导致美国每年超过 10,000 人死亡的耐药性细菌的化合物。
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图片：Christine Daniloff, MIT; Janice Haney Carr, CDC; iStock
运用名为深度学习的人工智能技术，MIT 的研究团队识别出了一类新的化合物，这些化合物具有杀灭在美国每年造成超过 10,000 人死亡的耐药性细菌的能力。
在今日发表于自然杂志的研究中，研究人员展示了这些化合物如何能够在实验室中的培养皿里及两种 MRSA 感染的小鼠模型中有效地杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。这些化合物对人类细胞的毒性极低，成为极具潜力的药物候选。
这项研究的一大创新之处在于，研究人员还揭示了深度学习模型在预测抗生素效力时所依赖的信息种类。这一发现将有助于科学家设计出比模型识别的更有效的药物。
“这项研究的重要发现在于，我们能够洞察模型在预测特定分子成为有效抗生素时的学习过程。我们的工作为从化学结构角度进行时间高效、资源节省且具有机制洞察力的药物设计提供了一个全新框架，这在以往的研究中是不曾有过的。”詹姆斯·柯林斯表示，他是麻省理工学院医学工程与科学学院（IMES）和生物工程系的特梅尔医学工程与科学教授。
Felix Wong 是 MIT 和哈佛大学的 IMES 与 Broad Institute 的博士后研究员，Erica Zheng 则是哈佛医学院的前研究生，曾在 Collins 的指导下进行研究。他们是这项名为 Antibiotics-AI Project 的研究的主要作者，该研究隶属于 MIT。该项目在 Collins 的带领下，致力于七年内针对七种致命细菌发现新类型的抗生素。
可解释性预测
在美国，MRSA 每年感染超过 80,000 人，通常引发皮肤感染或肺炎。严重情况下，它可能导致败血症，这是一种可能致命的血液感染。
近几年来，Collins 和他在 MIT Abdul Latif Jameel 健康机器学习中心（Jameel Clinic）的同事们开始运用深度学习（deep learning）寻找新的抗生素。他们的研究已发现针对 Acinetobacter baumannii（一种常见于医院的细菌）以及其他多种 耐药细菌 的潜在药物。
这些化合物是通过深度学习模型鉴定出来的，这些模型能够学习识别与抗菌活性相关的化学结构。随后，它们在数百万其他化合物中筛选，预测哪些可能具有较强的抗菌活性。
虽然这类搜索已经取得了成果，但这种方法的一个局限是，模型属于“黑盒”，也就是说，我们无法知道模型是基于哪些特征作出预测的。如果科学家能了解模型的预测机制，那么他们在识别或设计新抗生素时会更加容易。
“我们这项研究的目标就是揭开黑盒的神秘面纱，”Wong 表示。“这些模型包括大量模仿神经连接的计算过程，而这背后的具体运作机理，实际上没有人确切知道。”
研究人员首先使用大量扩充的数据集训练了一个深度学习模型。他们测试了约 39,000 种化合物对 MRSA 的抗生素活性，然后将这些数据及化合物的化学结构信息输入模型，以此来生成训练数据。
“几乎所有的分子都可以通过化学结构来表示，并且你还可以告知模型这种化学结构是否具有抗菌性质。”Wong 表示。“这个模型通过大量类似的示例进行训练。当你输入一个新的分子结构，即原子和键的新排列时，它能预测出这种化合物具有抗菌性的可能性。”
为了解析模型的预测机制，研究团队采用了一种名为 Monte Carlo tree search 的算法。这种算法之前已用于使诸如 AlphaGo 之类的深度学习模型（深度学习模型）更易于理解。该搜索算法使得模型不仅能估算出每种分子的抗菌活性，还能预测哪些子结构可能是活性的关键。
显著的活性
为了进一步筛选候选药物，研究团队又训练了三个深度学习模型，预测这些化合物对三种人类细胞的毒性。将这些信息与抗菌活性预测结合起来，研究人员找到了既能杀灭微生物又对人体影响较小的化合物。
利用这套模型，研究者筛选了约 1200 万种市面上可购得的化合物。在这些化合物中，模型找出了五种不同类型的化合物，这些化合物都含有预测对抗 MRSA 有效的化学子结构。
研究团队购买了约 280 种化合物，并在实验室中对它们进行了 MRSA 的测试，最终发现了两种同类的、非常有希望的抗生素候选物。在两种针对 MRSA 的小鼠模型测试中，这些化合物成功将 MRSA 的数量减少了 10 倍。
实验显示，这些化合物似乎是通过破坏细菌维持细胞膜电化学梯度的能力来杀死细菌。这种梯度对许多关键细胞功能至关重要，包括产生 ATP（细胞用于储存能量的分子）。Collins 实验室在 2020 年发现的一种抗生素候选物 halicin，似乎也是通过这种机制作用，但它主要针对革兰氏阴性细菌（细胞壁较薄的细菌）。与此相比，MRSA 则是革兰氏阳性细菌，具有更厚的细胞壁。
“我们有充分证据表明，这个新的结构类别对革兰氏阳性病原体有效，它通过选择性地破坏细菌中的质子动力力来发挥作用。”Wong 说。“这些分子专门攻击细菌细胞膜，而对人类细胞膜的伤害却微乎其微。我们极大增强的深度学习方法让我们预测出这种新的抗生素结构类别，并且还发现它对人类细胞是无害的。”
研究团队已经与 Phare Bio 分享了他们的研究成果。Phare Bio 是一个非营利机构，由 Collins 等人在 Antibiotics-AI 项目框架下创立。目前，该机构计划对这些化合物的化学特性及其潜在的临床应用进行深入分析。与此同时，Collins 的实验室正致力于基于这项新研究的发现开发更多药物候选物，并利用这些模型来寻找能够杀灭其他类型细菌的化合物。
Wong 表示：“我们正在采用基于化学亚结构的相似方法，从零开始设计化合物。当然，我们也可以直接运用这种方法，发现针对不同病原体的新型抗生素。”
除了 MIT、哈佛大学和 Broad Institute，参与这篇论文撰写的还包括 Integrated Biosciences, Inc.、生物启发工程的 Wyss Institute 以及位于德国 Dresden 的 Leibniz 聚合物研究所。该研究得到了 James S. McDonnell 基金会、美国国家过敏和传染病研究所、瑞士国家科学基金会、Banting Fellowships Program、大众基金会、国防威胁减少署、美国国家卫生研究院和 Broad Institute 的资助。抗生素-AI 项目由 Audacious Project、Flu Lab、Sea Grape Foundation、Wyss Foundation 和一位匿名捐赠者提供资金支持。
